藥品專利期補償制度始于美國1984年的《藥品價格競爭與專利保護期恢復法案》（又稱為“Hatch-Waxman法案”）。在全球范圍來看，其立法目的主要分為兩類。美國將專利權(quán)視作一種消極排他權(quán)，專利期補償制度用來對專利權(quán)人因滿足藥品上市所要求的安全性有效性證據(jù)而開展的臨床試驗所耗費的時間以及損失的利益進行補償[1]，歐洲的補充保護證書（SPC）考慮與此類似[2]。日本于1987年步美國后塵立法實施專利期補償[3]，其將專利權(quán)視作一種積極的權(quán)利，藥品專利權(quán)人在一定時期內(nèi)無法實施專利因而需要對此進行補償。

 

       各國的補償期計算方法整體意圖相似，即計算專利取得后到藥品上市前所耗費的時間，以此為基礎(chǔ)計算補償時間，但各個算法的精細程度不同，大致分為三種。第一種最粗放的是歐洲的計算方式，即首個獲得歐盟成員國上市日-提交基本專利申請日-5，其中補償期限不得超過5年，專利剩余有效期不能超過15年。我國采用了類似的算法，但將專利剩余有效期設(shè)置為了14年。第二種日本的計算方式為專利授權(quán)公告之日或?qū)?yīng)的藥品開展臨床試驗之日（以二者較晚者起算）與藥品獲得行政許可之日的時間間隔-5年，其中補償期限也不得超過5年，需要三個變量，與歐洲相比排除掉“專利授權(quán)后但未開展臨床試驗”的時間，未規(guī)定最長的專利剩余有效期。第三種美國的計算方式與日本類似，但其將“專利授權(quán)后開展臨床試驗”的時間做減半處理，但不作減5年處理，也規(guī)定了專利剩余有效期不超過14年，需要四個變量。

 

       二、我國產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

 

       2015年兩辦44號文顯著改善了藥品監(jiān)管環(huán)境，我國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力顯著提升，境外已上市產(chǎn)品在我國上市加速，且國內(nèi)外合作日益頻繁。

 

        1. 國產(chǎn)創(chuàng)新加速，臨床急需藥品仍主要由跨國企業(yè)滿足

 

        2018年起，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在歷年獲批新藥中占比逐年攀升，近年來均超過30%，2022年達到38%[4]，標志著我國患者的需求正在逐漸被我國原創(chuàng)新藥所滿足。然而對于一些急需藥品如罕見疾病和兒童藥，由于市場激勵不足，其仍主要由跨國企業(yè)藥品所滿足。如2022年上市的17種罕見疾病藥品中，國產(chǎn)藥6個均為仿制藥，有4個進口專利藥品直接填補臨床空白，是所謂的“高值”藥品[5]。

 

        2. 跨國企業(yè)藥品境內(nèi)外上市時間差顯著縮短

 

        2011-2015年，境外已上市藥品在我境內(nèi)外上市時間差約為6年，而近年來境內(nèi)外上市時間差已經(jīng)顯著縮短到3年。2019年起陸續(xù)有進口1類新藥獲批，至今已批準8個。境內(nèi)外上市時間差的縮短有多方面的原因。第一是我國整體營商環(huán)境顯著改善，成為全球范圍內(nèi)有競爭力的醫(yī)藥市場；第二是因為我國加速落實ICH E5指導原則，發(fā)布了多項接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的指導原則和審評規(guī)范，很多藥品僅需要開展周期較短的“橋接”試驗（約1年左右），一些臨床急需藥品可以免除臨床試驗上市。第三是我國臨床試驗機構(gòu)能力、管理水平顯著提升，加速落實ICH E17指導原則，具備了同步開展國際多中心臨床試驗的環(huán)境，完成全部臨床試驗可能耗時5年以上。以佩索利單抗為例，其在境內(nèi)外同步開展國際多中心臨床試驗并同步提交上市申請，僅比美國晚獲批100天。

 

        3. 境內(nèi)外合作日益頻繁

 

       每年在我國上市的藥品中，具有l(wèi)icense in背景的藥品占據(jù)一定比例，2021年這一比例達到了33%[6]；我國企業(yè)license out交易也逐年增長，這標志著我國創(chuàng)新成果得到國際認可，這也成為這一階段我國企業(yè)出海的重要路徑，如南京傳奇自主研發(fā)的CAR-T與強生合作，該藥品優(yōu)先選擇了在美國上市。同時，境內(nèi)外企業(yè)參股、收購、海外上市的情況也逐漸發(fā)生。這將導致一方面，企業(yè)和藥品的主體日益模糊，難以區(qū)分“國產(chǎn)”還是“進口”；另一方面交易的藥品可能是受讓方企業(yè)暫停推進的管線，從專利申請到我國臨床試驗申報可能經(jīng)歷了很長時間。

 

        4. 改良型新藥是企業(yè)的重要策略

 

       改良型新藥是指在已知活性成分的基礎(chǔ)上對結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進行優(yōu)化的藥品。改良使藥品能夠滿足臨床需求，極大提升藥品價值。如新增適應(yīng)癥是改良型新藥中的重要類型：多適應(yīng)癥是多靶點或免疫檢查點類藥品的必然屬性；我國鼓勵開發(fā)罕見病用藥和兒童用藥，相關(guān)企業(yè)傾向于通過“新增適應(yīng)癥”和“老藥新用”布局。新劑型是兒童用藥的突破口，另外很多企業(yè)布局“高端制劑平臺”以進一步優(yōu)化藥品遞送方式達到更佳的療效和臨床適宜性。復方制劑是慢性病用藥的重要類型。改良型新藥是市場布局的策略。在競爭日益激烈的環(huán)境下，企業(yè)會選擇優(yōu)先布局小適應(yīng)癥或罕見病適應(yīng)癥上市，再繼續(xù)開發(fā)其他適應(yīng)癥的策略以此搶占并逐步擴大市場。近年來“產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)”（product hipping）是企業(yè)延續(xù)藥品生命周期獲得持續(xù)收益的重要策略。改良使得藥品在原始藥品到期后繼續(xù)在市場上維持“長青”狀態(tài)，但這反過來會影響藥品可及性。

 

       與其他國家相比，我國改良型新藥注冊標準增加了“具有明確的臨床優(yōu)勢”的條件，但未明確規(guī)定可參考的已上市藥品的數(shù)據(jù)類型和方式，因而增加了研發(fā)難度，顯著降低申報數(shù)量。從近兩年申報情況來看，我國獲批上市的改良型藥品以新劑型和新增適應(yīng)癥為主，新適應(yīng)癥申報主體通常為原研藥品企業(yè)，新劑型申報主體為國內(nèi)企業(yè)，其對已經(jīng)過專利期的藥品進行改良，申報同一分子實體相同劑型的企業(yè)呈現(xiàn)扎堆情況[7]。

 

        三、對專利期補償資格問題的討論

 

        1. 藥品專利期補償?shù)?ldquo;新藥”范圍是“全球新”還是“中國新”

 

      《專利法》第四十二條第三款中“新藥”究竟指“全球新”還是“中國新”，也即注冊分類中的化藥5.1類和生物藥3.1類是否屬于專利期補償?shù)乃幤贩秶孔髡哒J為“新藥”范圍應(yīng)包括任何具有專利的，除“以仿制藥或生物類似藥”申報的藥品。

 

       從立法目的來看，無論是“中國新”還是“全球新”，藥品研發(fā)均為滿足我國監(jiān)管部門要求積累證據(jù)而耗費了時間，理應(yīng)給予補償。從產(chǎn)業(yè)角度來看，目前“中國新”藥品大多為跨國企業(yè)研制，而“全球新”藥品大多為國內(nèi)企業(yè)研制。支持“全球新”的人認為，第一，若將資格擴大至“中國新”將主要激勵跨國企業(yè)藥品研發(fā)，并延遲仿制藥上市。第二，“中國新”的藥品在專利申請到我國上市過程中存在“不因為提供審評審批所需證據(jù)”而消耗的時間，以此計算專利將得到更長的補償，有可能使藥品在我國專利期長于其他國專利期，不利于公平性。作者認為，對于第一個觀點，當前境內(nèi)外企業(yè)合作頻繁，越來越難以區(qū)分藥品的國別屬性；而隨著我國整體營商環(huán)境的優(yōu)化，企業(yè)將在更加早期將我國納入全球新藥上市第一梯隊計劃考慮。對于第二個觀點，誠然無法避免地域差異帶來的藥品研發(fā)、注冊各環(huán)節(jié)的時間差，如license產(chǎn)品或其他境外已上市藥品在我國專利申請時間與臨床試驗申報時間差較長的情況，進而導致的補償不公平性。但這可以在兼顧公平和效率的情況下，通過以下方法解決：

 

        1）我國在短期內(nèi)、在不修改算法的前提下，可采取修正算法的方式。從域外實踐來看，加拿大[8]采用了與我國和歐洲類似的計算方法，但在法規(guī)中規(guī)定，藥品在“歐洲、美國、澳大利亞、瑞士或日本”注冊之日起1年內(nèi)提交上市申請才可獲得補償。該限制在我國應(yīng)用時需要對參數(shù)進行仔細考量。參數(shù)設(shè)置需要考慮境內(nèi)外上市平均時間差，以及我國當前“粗獷”算法所帶來的過度補償?shù)膯栴}。

 

         2）未來可以借鑒日本算法，在引入較少變量的情況下將“專利授權(quán)后，臨床試驗開始前”這段時間排除在補償范圍外，以此更加精細計算補償時間。例如在我國開展橋接試驗或未開展臨床試驗的企業(yè)將可能因為算法中“減5年”而無法獲得專利期補償，從而保證藥品可及性。但此算法仍未除外其他“不因為提供審評審批所需證據(jù)”而損耗的時間。例如，藥品在境內(nèi)外同時結(jié)束國際多中心臨床試驗后，在我國申報上市時間與首發(fā)上市國相比仍有一定的延遲，因此也應(yīng)對算法進行修正、將此段時間排除在專利期補償計算之外。

 

        2. 改良型新藥是否應(yīng)該補償以及如何補償？

 

      《專利法實施細則修改建議（征求意見稿）》和《專利審查指南修改草案（再次征求意見稿）》中將改良型新藥獲得藥品專利期補償資格限制在2.1類的一些類別和2.4類藥品。本文認為，首先從立法目的出發(fā)同樣不應(yīng)該排除任何改良型新藥獲得專利期補償?shù)馁Y格。另外從產(chǎn)業(yè)角度來看，改良型新藥缺乏足夠的專利或足夠長的專利期保護，不利于激勵企業(yè)開發(fā)改良型新藥。改良型新藥整體研發(fā)難度增大使得臨床試驗周期較長，將減損剩余專利期。例如對新增適應(yīng)癥而言，醫(yī)藥用途專利通常難以取得；原研藥品“新增適應(yīng)癥”的現(xiàn)象通常在該新分子實體上市2-3年后，化合物專利對新適應(yīng)癥的保護期限將有所減損。然而過度補償可能加劇產(chǎn)品跳轉(zhuǎn)問題對藥品可及性帶來影響。我國已經(jīng)采取了“一個專利只能補償一次”、“一個藥品只能補償一次”、“一個專利只能對應(yīng)一個藥品進行補償”的限制；同時算法減5年的處理可使得研發(fā)周期短、壁壘低的藥品難以獲得補償，這在一定程度上也規(guī)避掉一些藥品的“長青”布局，但也將使另一些藥品，尤其是通過高端技術(shù)平臺改劑型的藥品難以獲得補償。補償?shù)姆绞揭灿绊懷a償效果。仍以新增適應(yīng)癥的補償為例，當前存在兩種補償方式，第一種方式是同美國和歐洲一樣將新適應(yīng)癥納入到已經(jīng)得到補償?shù)幕A(chǔ)專利保護范圍中[9]，這是在減損保護期的基礎(chǔ)上提高保護效力；另一種方式是選擇一個未補償過的專利進行補償，這是在進一步增加保護期的基礎(chǔ)上損失保護效力。此外，補償?shù)姆绞脚c藥品注冊通道有潛在的關(guān)聯(lián)。在美國和歐洲，藥品新增適應(yīng)癥主要以“補充申請”的途徑申報[10]，因此將以“納入到已經(jīng)得到補償?shù)幕A(chǔ)專利保護范圍”的形式進行補償；而在日本，藥品新增適應(yīng)癥是新的申報路徑則可選擇與藥品對應(yīng)的專利進行補償。

 

       因此應(yīng)進一步跟蹤產(chǎn)業(yè)改良型新藥的研發(fā)進展和長青布局的情況，結(jié)合藥品申報注冊要求細化改良型新藥專利期補償制度。另外可給予改良型新藥數(shù)據(jù)保護期，對藥品上市初期的時間予以市場獨占形式的保護。